A sustainable model for antibiotics

我們該如何推動制藥行業研發出對抗耐藥性細菌的新藥呢？

盡管耐藥性細菌感染的患病率出現了驚人的增長，但是在過去十年里獲得審批的新抗生素的數量卻遠遠低于20世紀80年代高峰期時的抗生素數量。而對于嚴重的革蘭氏陰性細菌感染而言，情況尤其令人擔憂：現代抗生素已經無法治療某些革蘭氏陰性細菌感染了。而無法治療的細菌感染正在變成醫院和衛生保健機構中的日常現象，在中低收入國家中尤其如此。人們越來越認識到了這個問題的嚴重性，因此在大西洋兩岸發起了大量的政府和民間倡議活動。為了更有效地應對新出現的耐藥性問題所造成的威脅，我們必須增加創新性抗生素的研發數量，并且利用診斷技術的發展來保持抗生素的療效。

獲得批準的新抗生素數量太少——這只是問題的冰山一角而已。抗生素研究的創新程度遠遠落后于其它疾病的研究領域，例如腫瘤學研究，因為這些領域的研究者通過闡明相關的信號轉導通路，已經研發了出更有效的、耐受性更好的治療方法，并且他們最近對免疫學有了更深入的了解，從而能向患者提供可拯救生命的免疫療法。為了促使抗生素的研發取得類似的創新性突破，我們需要采取一系列糾正措施，重新激起人們對基礎研究的關注，為創新性藥物的發現工作提供基礎，并輔助臨床實踐的發展。

我們可以通過致病菌的基礎研究來更好地了解病原體，以便研發出新的治療藥物，但是這類研究卻遭受到了長期資金不足和短期被人關注的雙重打擊。雖然人們經常以HIV/AIDS為例，來說明制藥業的創新行為如何改善一種疾病的發病情況，但是HIV/AIDS等重大疾病的研究資金卻嚴重不足，已經限制了新知識的產生。其次，生物科技公司和制藥公司所生產的新抗生素數量極少，從而促使大量的學術實驗室和研究機構開始從事藥物研發相關的工作，例如化合物庫的篩選，或者優化先導化合物的結構，使其具有抗菌作用和類藥性。一些研究基金為了彌補制藥公司退出藥物研發領域后所留下的缺口，向學術實驗室和研究機構的藥物研發工作提供了大量資助。然而這種情況并不利于致病菌的創新性基礎研究。

藥物研發行業一直都嚴重缺乏可用于發現抗菌藥物的新知識和新技術；事實上在過去的30年里，只有兩類新的全身性抗生素被投入了市場。盡管研究者投入了大量的精力對小分子庫和常規的天然藥物進行了篩選，但是事實證明，發現具有新作用方式的抗生素——這是一個艱巨的科學挑戰。

Payne等人發現，對化合物庫進行高通量的藥物篩選，本身就不太可能為其它疾病的治療藥物提供起點，更不可能會為抗生素研發項目提供研究的起點了。我們在阿斯利康制藥公司（AstraZeneca）的親身經歷類似于Payne等人的體驗，但也有些許的不同。為了尋找先導性抗生素，我們在2001年至2010年間，利用各種化合物庫進行了65次高通量的藥物篩選，確定了一系列感興趣的、可靶向19種不同分子靶標的先導化合物。在這些化合物中，有一些化合物能夠有效地對抗革蘭氏陽性細菌，但是卻沒有一種化合物能夠對抗革蘭氏陰性細菌，盡管它們能夠有效地靶向從細菌中分離出來的分子靶標。這可能是因為革蘭氏陰性細菌的包膜具有強效的屏障功能，并且還包繞著多種擴散介質和外排介質。

如果我們更深入地了解細菌滲透過程以及細菌孔蛋白的晶體結構，就能夠很快解決這一挑戰。最近推出了一項政府與民間合作的計劃——創新藥物計劃（Innovative Medicines Initiative）中的細菌細胞壁通透性分子基礎項目（TRANSLOCATION），該項目利用大量來自于學術界和制藥行業的資源，理解并解決了可穿透革蘭氏陰性細菌包膜的新藥的研發難題。然而，對于每一個可促進新抗生素研發的生物學基本認識而言，其他的認識可能會讓人走進死胡同里。因此至關重要的是，我們應當不斷深入地研究細菌生理學的其它基本問題，例如耐藥性的發展、致病力或者與宿主免疫系統之間的相互作用等。我們可以利用其他方法（例如對新培養的細菌所產生的天然產物進行隨機篩選），來生產出對抗重要病原體的先導抗生素，但是卻難以通過這種方法來發現可對抗耐受性更強的革蘭氏陰性細菌的抗生素。

 而另一方面，在應對耐藥性問題時，抗生素的臨床使用和開藥也能夠發揮關鍵的作用。醫生往往會憑借經驗來開具新廣譜抗生素（broad-spectrum antibiotics）的處方，而并沒有預先了解是哪種（或哪些）致病菌引起感染的、致病菌會對哪種（或哪些）藥物敏感，這種情況會導致細菌很快產生新藥的耐藥性。例如在美國和北歐，只有5%到10%的肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae）對第三代頭孢菌素（third-generation cephalosporins）具有耐藥性，但是醫生卻懷疑這種耐藥性普遍存在，因此經常使用碳青霉烯類抗生素（carbapenem）來治療患者（如圖）。這種做法反而導致重癥監護病房中出現碳青霉烯類抗生素耐藥性較高的細菌。人們可能會爭論：由于90%的細菌感染患者可能會接受頭孢菌素的治療，因此碳青霉烯類抗生素應當作為第二道防線而保留下來。然而，在缺乏快速可靠的診斷技術的情況下，如果由于懷疑致病菌具有耐藥性而推遲使用碳青霉烯類抗生素的話，可能會讓感染患者失去生命。

碳青霉烯類抗生素耐藥性。美國在1999年至2010年間，可耐受第三代頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯氏菌所占的比例不斷增加。該圖也顯示了美國在1999年至2010年間碳青霉烯類藥物（亞胺培南（imipenen）、美羅培南（meropenem）、厄他培南（ertapenem）和多尼培南（doripenem））的累積開藥量。在這一段時期中，第三代頭孢菌素的開藥量則相對穩定，每年大約為3000到3500萬劑。

常規的細菌感染診斷方法包括細菌的培養和耐藥性檢測。盡管這種方法非常精準，但是需要進行2到3天的細菌培養才能檢測其耐藥性，而在這段時間內，醫生還是會憑借經驗來治療患者。如今已經推出了一些新的技術，能夠從原始樣品中同時檢測多個致病菌和常見的耐藥基因，從而將診斷時間減少到數小時。以下措施將有助于這些技術在臨床實踐中被廣泛應用：進一步減少耐藥性檢測的時間，如此一來，細菌感染的診斷結果就能夠指導醫生盡早選擇合適的藥物；對不同的生物體液或基質進行驗證；進行技術調整，以適用于中低收入國家——這些都是我們需要面臨的技術挑戰。而通過采取正確的激勵措施和獎勵，增加該研究領域的投資金額，就可以解決所有這些挑戰。NIH專門為細菌感染快速診斷技術贊助了一個獎項，該獎項以及2014年的英國經度獎（Longitude Prize）就像一場及時雨，不僅促進了這些技術的發展，同時也增強了醫生的意識，鼓勵他們采用更理性的方法開具處方。

先進的診斷技術將會在抗生素發現的早期階段為我們帶來最大的回報：快速診斷技術將促進針對性抗生素的研發和臨床應用。廣譜抗生素研發過程中一直以來有一個“攔路虎”，就是致病菌內部非常豐富的遺傳多態性。我們能夠更輕松地確定哪些分子可以專門靶向某種非常重要的致病菌，也更容易優化這些分子的選擇性和耐受性，此外還能更快速地在目標患者中進行研發。鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii）就是這樣一種重要的致病菌，它對現有的治療方法普遍具有耐藥性，可以引起較高的死亡率。而針對性很強的藥物價格應該非常昂貴，因為它們將會被用來治療少數病情嚴重的或無法治愈的感染患者。

如果聯合使用快速分子診斷技術和針對性抗生素的話，將會為細菌感染患者開創一個“個體化治療”的新時代。大多數患者可能還是會繼續服用年代久遠的、至今仍然有效的廉價抗生素。快速診斷技術將有助于確定哪些患者需要服用新一代抗生素，才能夠對抗致病性高的、或具有耐藥性的細菌，從而限制了不必要的用藥、減緩了耐藥性的出現：總而言之，對于臨床治療和抗生素管制而言，這才是一個可持續性更強的做法。